Волчаночный нефрит
Содержание статьи:
Волчаночный нефрит имеет клинические проявления у 50-60% пациентов с системной красной волчанкой (СКВ), морфологические изменения диагностируются у большинства больных СКВ, даже без развития почечной недостаточности. Оценка функции почек у пациентов в этой ситуации важна, потому что раннее выявление и лечение поражения почек значительно улучшает жизненный прогноз. Люпус-нефрит в большинстве наблюдений присоединяется в течение 5 лет после постановки диагноза, но иногда является первичным и единственным симптомом СКВ. Патологию почек регистрируют чаще у мужчин молодого возраста, а саму СКВ – у женщин (9:1). Дети с СКВ подвержены более высокому риску ренальных повреждений, что связывают с высокой агрессивностью процесса и токсичностью терапии.
Этиология
Этиология до настоящего времени неизвестна, специалисты отмечают, что первым симптомам СКВ предшествуют признаки вирусоподобного заболевания.
• Генетические факторы
Как и при многих аутоиммунных заболеваниях, данные свидетельствуют о том, что генетическая предрасположенность играет роль в развитии как СКВ, так и волчаночного нефрита. Гены, многие из которых еще не идентифицированы, опосредуют эту генетическую предрасположенность.
СКВ чаще встречается у родственников первой степени (мать, отец, братья и сестры), семейная распространенность составляет 10-12%, для монозиготных близнецов – 24-58%, дизиготных – 2-5%. Это подтверждает влияние генетических факторов в развитии СКВ, но то, что из монозиготной пары не в 100% случаев заболеют оба близнеца, позволяет предположить, что факторы окружающей среды также следует учитывать.
• Иммунологические факторы
Начальный ответ аутоантитела потенциально направлен против нуклеосомы, которая возникает из апоптотических клеток. У пациентов с СКВ нарушены механизмы очистки от "клеточного мусора", который способствует плазмоцитоидные дендритные клетки продуцированию интерферон-α – мощного индуктора иммунной системы и аутоиммунитета.
В-лимфоциты активизируются при СКВ из-за сбоя гомеостатических механизмов, что приводит к срыву толерантности и способствует выработке антител. Обнаружены и другие аутоантитела, которые появляются с течением времени, от нескольких месяцев до нескольких лет до начала клинических проявлений.
Патофизиология
Основная причина – поражение гломерулярного аппарата почек. Иммунитет играет ведущую роль в патогенезе волчаночного нефрита. Иммунологические механизмы включают продукцию нефритогенных аутоантител с образованием внутрисосудистых иммунных комплексов, которые откладываются в клубочках. Антитела могут связываться с антигенами гломерулярной базальной мембраны, формируя иммунные комплексы in situ, способствующие воспалительному ответу. Происходит привлечение воспалительных клеток с активацией лимфоцитов, макрофагов и нейтрофилов.
Гистологический тип волчаночного нефрита зависит от множества факторов, включая антигенную специфичность и другие свойства аутоантител, тип воспалительного ответа, который определяется другими факторами организма. При более тяжелых формах патологии пролиферация эндотелиальных, мезангиальных и эпителиальных клеток и продукция матриксных белков приводят к фиброзу.
Гломерулярный тромбоз – еще один механизм, который может играть роль в патогенезе волчаночного нефрита, главным образом у пациентов с антифосфолипидным синдромом, что является ответом на взаимодействие антител и отрицательно заряженных фосфолипидных белковых комплексов. Некоторые исследования продемонстрировали влияние типа кишечной микрофлоры Ruminococcus gnavus в патогензе волчаночного нефрита. У пациентов с СКВ и почечной недостаточностью было выявлено пятикратное их увеличение.
Классификация
Таблица. Нефрологическая и патоморфологическая классификация волчаночного нефрита
| Класс I | Минимальный мезангиальиый ВН |
| Класс II | Мезангиальиый пролиферативный ВН |
| Класс III | Фокальный ВНа Активный или неактивный фокальный, сегментарный или глобальный эндо- и экстракапиллярный гломеруломефрит с вовлечением менее 50% клубочков обычно с фокальными субэндотелиальными депозитами, наличием или отсутствием мезангиальной альтерации |
| Класс III(A) | Активные повреждения: фокальный пролиферативный ВН |
| Класс III(A/C) | Активные и хронические повреждения: фокальный пролиферативный и склерозирующий ВН |
| Класс III(C) | Хронические неактивные повреждения с гломерулярньм склерозом: фокальный склерозирующий ВН |
| Класс IV | Диффузный ВНб Активный или неактивный фокальный, сегментарный или глобальный эндо- и экстракапилляриый гломерулонефрит с вовлечением 50% клубочков и более обычно с фокальными субэндотелиальными депозитами, наличием или отсутствием мезангиальной альтерации. Данный класс подразделяется на диффузный сегментарный (IV-S) ВН, когда 50% вовлеченных в процесс клубочков и более имеет сегментарные повреждения и диффузный глобальный (IV-G) ВН, когда 50% вовлеченных клубочков и более имеет глобальные повреждения. Сегментарным обозначают как гломерулярные повреждения с вовлечением менее половины петель капилляров. Данный класс включает случаи с диффузными отложениями в виде проволочных петель, но с незначительной или отсутствием пролиферации |
| Класс IV-S (A) | Активные повреждения: диффузный сегментарный пролиферативный ВН |
| Класс IV-G (A) | Активные повреждения: диффузный глобальный пролиферативный ВН |
| Класс IV-S (A/C) | Активные и хронические повреждения: диффузный сегментарный активный и склерозирующий пролиферативный ВН |
| Класс IV-G (A/C) | Активные и хронические повреждения диффузный глобальный активный и склерозирующий пролиферативный ВН |
| Класс IV-S (C) | Активные и хронические повреждения: диффузный сегментарный склерозирующий ВН |
| Класс IV-G (C) | Хронические неактивные повреждения с рубцами: диффузный глобальный склерозирующий ВН |
| Класс V | Мембранозный ВН Глобальные или сегментарные субэпителиальные иммунные депозиты при световой микроскопии и при ИФ или ЭМ с или без альтерации мезангия Класс V ВН может быть в комбинации с III или IV классом. В этом случае в диагнозе необходимо указать оба класса Класс V ВН может быть представлен далеко зашедшим склерозом паренхимы |
| Класс VI | Далеко зашедший склерозирующий ВН 90% клубочков и более глобально склерозировано без признаков активности |
Симптомы волчаночного нефрита
Пациенты с активным волчаночным нефритом часто имеют экстраренальные (не связанные с почками) симптомы активной системной красной волчанки, включая усталость, повышение температуры, сыпь, артрит, серозит. Клинические проявления чаще встречаются при очаговом пролиферативном и диффузном пролиферативном волчаночном нефрите. Иногда выраженная симптоматика отсутствует, но о патологии можно заподозрить по изменениям в лабораторных анализах: повышенному уровню креатинина, низкому уровню альбуминов, протеинурии, цилиндрурии.
Симптомы могут включать периферические отеки, вторичные к гипертонии или гипоальбуминурии. Массивное накопление жидкости чаще встречается у людей с диффузным или мембранозным волчаночным нефритом, так как при данных формах типична выраженная потеря белка с мочой из-за вовлечения в процесс большого количества клубочков. К прочим симптомам СКВ относят головную боль, головокружение, нарушение зрения и признаки сердечной декомпенсации.
Диагностика
Диагностические мероприятия начинают с анализа истории заболевания и физикального осмотра, при котором обращают внимание на сыпь (эритематозный дерматит на лице, напоминающий бабочку), язвенные поражения в носовой или ротовой полости, симметричные изменения суставов (проявления СКВ). Для мембранозного волчаночного нефрита характерны признаки изолированного нефротического синдрома. К ним относят: периферические отеки, асцит, выпот в плевральной полости и перикарде.
Дифференциальная диагностика включает:
• Хронический гломерулонефрит;
• Диффузный пролиферативный гломерулонефрит;
• Мембранозный гломерулонефрит не волчаночной этиологии;
• Быстропрогрессирующий гломерулонефрит;
• Полиартериит Нодоса;
• Гранулематоз с полиангиитом (Вагнера).
Для окончательной верификации диагноза рассматривают вопрос о проведении нефробиопсии у пациента с системной красной волчанкой с клиническими или лабораторными признаками волчаночного нефрита.
Лабораторная диагностика
Лабораторные исследования включают:
• общий анализ мочи (лейкоциты, эритроциты повышены, протеинурия от незначительной до выраженной, цилиндры);
• биохимию крови (повышение уровня креатинина, мочевины);
• анализ мочи на концентрацию креатинина и белка (норма: экскреция креатинина составляет 1000 мг / 24 ч / 1,75 м 2 ; экскреция белка составляет 150-200 мг / 24 ч / 1,75 м 2 ; соотношение белка и креатинина в моче составляет < 0.2);
• суточный анализ мочи на клиренс креатинина и выведение белка.
Определена группа новых биомаркеров, помогающая в диагностике волчаночного нефрита:
• альфа-1-кислый гликопротеин;
• церулоплазмин;
• липокалинподобная синтаза простагландина D;
• трансферрин.
К лабораторным тестам на активность СКВ относят:
• определение антител к уровням двухцепочечной ДНК (дцДНК),
• комплемента (С3, С4 и СН 50 );
• скорости оседания эритроцитов (СОЭ);
• уровня С-реактивного белка (СРБ).
Повышенный уровень СОЭ и анти-дцДНК, а также пониженный уровень С3 и С4 связаны с активным процессом в почках, особенно при очаговом и диффузном волчаночном нефрите. Клинически значимый люпус-нефрит подтверждает снижение клиренса креатинина на 30%, протеинурия более 1000 мг / сутки и результаты биопсии почки, свидетельствующие об активном заболевании.
Лечение
Лечение волчаночного нефрита зависит от патоморфологических изменений. Мезангиальный процесс (класс I, минимальная активность процесса) не подразумевает активной терапии, за пациентами наблюдают в динамике. При мезангиальном пролиферативном нефрите (класс II) терапию проводят, если протеинурия превышает 1000 мг / сутки. Назначают преднизон от низких до умеренных доз, длительность приема индивидуальна.
Пациенты с фокальным (класс III) или диффузным (класс IV) волчаночным нефритом имеют высокий риск прогрессирования и развития терминальной стадии хронической почечной недостаточности, поэтому нуждаются в агрессивной терапии. Используют более высокие дозы преднизона, длительность курса не менее 4 недель, в дальнейшем пациента переводят на поддерживающую дозу в течение 24 месяцев. При острой форме вводят метилпреднизолон внутривенно в дозе 1000 мг/сутки в течение 3 дней (перед началом основного лечения кортикостероидами, пульсовая терапия).
Пациентов с мембранозной формой волчаночного нефрита (V класс) лечат преднизоном в течение 1-3 месяцев с переводом на поддерживающую дозу с последующим уменьшением в течении 1-2 лет, при условии адекватного ответа на препарат. Течение доброкачественное при чистой форме.
Показания к дополнительному назначению иммунодепрессантов:
• отсутствие ответа на кортикостероидную терапию;
• непереносимость;
• ухудшение функциональной способности почек;
• серьезные пролиферативные изменения;
• признаки склероза в нефробиоптатах.
К данной группе препаратов относят циклофосфамид, циклоспорин А, азатиоприн, микофентолат мофетил.
Все пациенты с волчаночным нефритом должны получать фоновую терапию гидроксихлорохином, если нет противопоказаний. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента или блокаторы ангиотензин-рецепторов следует вводить, если протеинурия достигает или превышает 0,5 г / день. Целевое АД – на уровне или ниже 13080 мм. рт. ст.
Экспериментальная терапия
Применение анти-CD 20 моноклональных антител у пациентов с активным волчаночным нефритом, устойчивом к традиционной терапии, возможно позволит добиться обнадеживающих результатов. Ритуксимаб, вызывающий гибель В-клеток, не подтвердил выраженной эффективности для лечения СКВ. Клинические испытания по Ритуксимабу полностью не завершены, одобрение получено для терапии больных, страдающих ревматоидным артритом и неходжкинской лимфомой.
Другие анти-CD20 моноклональные антитела были использованы экспериментально для волчаночного нефрита; например, у пациентов, которые отвечают на терапию ритуксимабом, но продолжение лечения невозможно из-за выраженных побочных эффектов. К препаратам относят:
• Окрелизумаб;
• Офатумумаб;
• TRU-015.
Белимумаб является моноклональным антителом против B-лимфоцитарного стимулятора (BLyS). Было обнаружено, что он оказывает положительное влияние на клинические и лабораторные показатели у пациентов с активной формой СКВ. Кроме того, количество В-клеток и сывороточного IgM со временем снижалось. Белимумаб был одобрен FDA для применения у пациентов с активной аутоантителпозитивной СКВ на фоне стандартной терапии.
Атацицепт ингибирует BLyS и пролиферативный лиганд (APRIL]). В ранних исследованиях было показано, что атацицепт обладает биологическим эффектом у пациентов с СКВ, что приводит к дозозависимому снижению уровня В-клеток и уровня иммуноглобулинов.
Учеными разрабатывается антицитокиновая терапия. Были предложены различные ее виды, включая моноклональные антитела, направленные против:
• Интерферона-α;
• Интерлейкина (ИЛ) -1;
• IL-6;
• IL-10;
• Факторов некроза опухоли альфа (TNF-α).
Т-клеточная терапия химерным рецептором антигена (CAR) была признана важным достижением при лечении рака, и в настоящее время исследователи тестируют использование этих продуктов в других терапевтических областях, включая аутоиммунные заболевания. Ученые сообщают, что в экспериментах с грызунами в двух моделях СКВ лечение Т-клетками CAR удлиняло продолжительность жизни и облегчало клинические проявления.
CD19-нацеленные CAR T-клетки блокировали CD19 + B-клетки, устраняли продукцию аутоантител и задерживали или обращали вспять процесс заболевания.
Волчаночный нефрит и ХПН
Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности требуют диализной терапии и являются хорошими кандидатами для трансплантации почки . Больные с волчаночным нефритом и ХПН составляют 1,5% от всех пациентов, находящихся на гемодиализе. Пятилетняя выживаемость при волчаночном нефрите и уремии при заместительной почечной терапии – 60-70%, сопоставима с таковой для прочих больных, без СКВ.
Исследования показали, что гемодиализ предпочтительнее перитонеального диализа: задокументированы более высокие уровни антител к двухцепочечной ДНК (дцДНК), выраженная тромбоцитопения и необходимость принимать более высокие дозы кортикостероидов у пациентов с СКВ и ХПН, находящихся на перитонеальном диализе. Доказано, что гемодиализ также оказывает противовоспалительное действие с уменьшеним количества Т-хелперов в лимфоцитах. СКВ обычно не прогрессирует у пациентов, находящихся на гемодиализе, вспышки возникают редко и проявляются сыпью, артритом, серозитом, лихорадкой и лейкопенией, что в каждом случае требует специального лечения.
Прогноз
За последние 4 десятилетия изменения в лечении волчаночного нефрита и общей медицинской помощи значительно улучшили общую выживаемость и уменьшили риск прогрессирования почечной недостаточности. В течение 1950-х годов 5-летняя выживаемость среди пациентов с волчаночным нефритом была близка к 0%. Последующее добавление иммунодепрессантов привело к документированной 5- и 10-летней выживаемости, достигающей 85% и 73% соответственно.
Автор
Виктория Мишина
Дата публикации
комментарии